a cura di Sebastiano Bianca  – Medico Genetista

L’amiloidosi è una condizione eterogenea e ad oggi sono note oltre trenta differenti tipologie, ereditarie o meno, ciascuna causata da una diversa proteina che forma le fibrille di amiloide. L’organismo non riesce a degradare questa sostanza, che progressivamente si accumula nei tessuti e negli organi creando un danno tissutale progressivo.

Le forme più frequenti sono:

  1. amiloidosi AL (da catene leggere immunoglobuliniche)
  2. amiloidosi AA (infiammatoria/reattiva o secondaria)
  3. amiloidosi ATTR (da accumulo di transtiretina).

Nell’amiloidosi ATTR la proteina coinvolta è la transtiretina (TTR) che è prodotta dal fegato e che contribuisce al trasporto della vitamina A (retinolo) e della tiroxina.

Questa forma è caratterizzata da depositi di amiloide principalmente nel cuore, nel sistema nervoso periferico o in entrambi i distretti.

Questa condizione si divide a sua volta in due forme:

  1. amiloidosi da transtiretina ereditaria (hATTR) o mutata (mATTR)
  2. amiloidosi da transtiretina wild-type (wtATTR).

Amiloidosi non genetica

Le forme non genetiche e quindi non ereditarie di amiloidosi comprendono l’amiloidosi da catene leggere immunoglobuliniche (AL) che è la forma più comune di amiloidosi sistemica con un’incidenza stimata di circa 10 casi per milione di abitanti per anno. È una forma in cui la sostanza amiloide è composta dalle cosiddette catene leggere cioè frammenti di anticorpi (immunoglobuline) che sono prodotte nel midollo osseo. Altra forma non genetica è l’amiloidosi AA (infiammatoria/reattiva o secondaria) che è legata alla presenza di uno stato infiammatorio cronico simile a quello riscontrabile nelle malattie autoimmuni.

Infine esiste una forma di amiloidosi da transtiretina wild-type, quindi non ereditaria, definita in passato

amiloidosi cardiaca senile, perché interessa prevalentemente i soggetti di sesso maschile di età superiore ai 65 anni e che si stima possa rappresentare almeno il 10% dei casi di scompenso cardiaco

Amiloidosi genetica

L’amiloidosi su base genetica è una forma ereditaria a trasmissione autosomica dominante, con rischio di trasmissione alla prole del 50% indipendentemente dal sesso del nascituro. I soggetti che presentano la variante genetica hanno un’elevata probabilità di sviluppare la malattia. Gli studi scientifici hanno dimostrato una penetranza età-dipendente: i giovani hanno basse probabilità di manifestare la condizione che si manifesta generalmente in età avanzata. Per alcune varianti vi sono dati clinici che hanno permesso di iniziare a porre delle correlazioni genotipo-fenotipo anche in relazione all’età di insorgenza.

La prima variante del gene TTR ad essere stata descritta è la Val30Met, che rappresenta la variante più frequente e può essere associata a un fenotipo ad esordio precoce, riscontrata con maggiore incidenza nella popolazione portoghese, o a una forma ad esordio tardivo diffusa anche in Italia. In alcune regioni italiane (Sicilia, Puglia, Lazio, Piemonte, Appennino tosco-emiliano) è stata descritta una incidenza elevata di alcune specifiche varianti con età di esordio e presentazione clinica variabili per lo più costituite da un fenotipo misto cardiologico e neurologico con età di esordio prevalente intorno alla sesta decade di vita.

È stata segnalata un’anticipazione genetica in soggetti con variante Val30Met a esordio precoce e si osserva una significativa variabilità nell’età di esordio anche all’interno di famiglie con varianti non-Val30Met.

Approccio nei soggetti presintomatici con variante genetica

Di recente, per determinare quando i portatori presintomatici di una mutazione TTR dovrebbero iniziare un monitoraggio regolare, è stato proposto di stimare l’età prevista di insorgenza della malattia sintomatica (PADO). La PADO dipende dalla specifica mutazione del gene TTR, dall’età tipica di insorgenza di quella mutazione e dall’età di insorgenza in altri membri della famiglia del probando. Il consenso degli esperti internazionali raccomanda che il monitoraggio clinico regolare dovrebbe iniziare 10 anni prima della PADO.

Segni clinici neurologici

I segni clinici principali di tipo neurologico comprendono alterazioni della sensibilità come il formicolio e l’intorpidimento, soprattutto nelle parti distali come le mani o i piedi; poi, con il tempo, si manifestano i disturbi della forza, quindi la debolezza e la stanchezza. Spesso coesistono i cosiddetti disturbi autonomici (quali ad esempio ipotensione ortostatica, disturbi dell’alvo con diarrea, stitichezza, alterazioni della sudorazione, impotenza, sincope). I sintomi legati alla neuropatia si manifestano perché la transtiretina mutata tende ad accumularsi come sostanza amiloide nel nervo periferico, lungo tutto il decorso del nervo, e questo porta ai sintomi: la neuropatia è lunghezza-dipendente, inizia cioè dai nervi più lunghi, partendo dai piedi e lentamente risalendo in senso centripeto ai segmenti prossimali degli arti e del corpo. Un altro segno importante, spesso sottovalutato, riguarda la sindrome del tunnel carpale che riconosce diverse eziologie ma che deve comprendere nella diagnosi differenziale anche l’amiloidosi genetica rappresentando in questo caso spesso un sintomo iniziale.

Segni clinici cardiaci

La diagnosi inizia con l’ecocardiografia che spesso, eseguita per altre ragioni, rappresenta il primo momento diagnostico dell’amiloidosi seguita dalla risonanza magnetica che dimostra la presenza dei depositi di amiloide e dalla scintigrafia per la completa definizione diagnostica.

L’approccio diagnostico ai pazienti con un sospetto di amiloidosi cardiaca dovrebbe comprendere anche la ricerca di proteine monoclonali. Il 40% circa dei pazienti con amiloidosi cardiaca presenta, infatti, una gammopatia monoclonale di significato ignoto (MGUS); in questo caso è necessario ricorrere alla biopsia

endomiocardica per confermare la diagnosi. In assenza di una componente monoclonale, l’esame scintigrafico è invece sufficiente per la diagnosi.

L’amiloidosi cardiaca è caratterizzata dalla deposizione della proteina amiloide all’interno del muscolo: le pareti cardiache si ispessiscono e subisce un deficit nella capacità, sia contrattile che di rilasciamento sfociando in uno scompenso cardiaco.

I segni clinici principali sono caratterizzati dalla mancanza di respiro e dalla stanchezza. Spesso si associano inoltre segni come il gonfiore delle gambe e il gonfiore delle vene del collo.

I soggetti affetti da amiloidosi spesso tendono ad avere una progressiva e rapida cachessia, cioè una riduzione del peso corporeo e della massa muscolare, che insieme alla disfunzione cardiaca contribuisce ad alterare la qualità di vita e può essere una delle cause di decesso legate a questa condizione.

Altri segni clinici

Le manifestazioni oculari provocate dall’amiloidosi possono essere alterazioni congiuntivali, alterazioni corneali, opacità del cristallino e soprattutto opacità vitreale.

L’interessamento del tratto gastrointestinale è legato all’accumulo dell’amiloide a livello delle strutture nervose e vascolari. Pertanto tutti i tratti dell’intestino, possono essere interessati, ma è noto che il duodeno è interessato quasi nel 100% dei casi, soprattutto nell’amiloidosi di tipo AL. I segni gastrici più comuni sono rappresentati da sanguinamento gastrointestinale (poco comune), malassorbimento (che si manifesta con la perdita di peso), diarrea e l’enteropatia protido-disperdente (cioè la perdita delle proteine attraverso il tratto gastrointestinale).

Terapia dell’amiloidosi

Aver compreso in parte i meccanismi patogenetici dell’amiloidosi ha permesso negli ultimi anni di mettere a punto delle molecole ad azione terapeutica la cui efficacia ha modificato notevolmente la storia naturale di questa malattia. Il primo farmaco utilizzato sin dal 2011 per l’amiloidosi da transtiretina è stato il tafamidis, molecola che agisce legandosi alla transtiretina, stabilizzando la molecola e riducendo la produzione di amiloide, quindi rallentando la progressione della malattia. Oggi abbiamo a disposizione anche altri due farmaci che utilizzano un approccio diverso, cioè sopprimono la sintesi di transtiretina con il silenziamento del gene a livello epatico. Tra questi nuovi farmaci si annovera il patisiran, e da recente il vutrisiran. Entrambe le molecole silenziano il gene della transtiretina attraverso il meccanismo della RNA interference, riducendo di oltre l’80% la concentrazione del precursore amiloidogenico circolante. La persistente riduzione della transtiretina nel plasma ostacola la progressione della neuropatia e della cardiomiopatia, consentendo di stabilizzare o migliorare il danno d’organo.

Associazioni di Pazienti

Associazione Italiana Amiloidosi Familiare – https://www.famy.it/

Società Italiana per l’amiloidosi – https://www.amiloidosi.it/societa-italiana-per-lamiloidosi-sia-onlus/

Bibliografia

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