A cura di Claudia Di Napoli – Medico Genetista

La Sclerosi Tuberosa (ST), nota anche come complesso della sclerosi tuberosa (TSC, TuberousSclerosisComplex), è una malattia genetica rara che può colpire diversi organi, soprattutto cervello, reni, cuore, pelle e polmoni. È caratterizzata dalla formazione di tumori benigni, detti amartomi, che possono influenzare il funzionamento degli organi coinvolti. La ST è una patologia ad andamento cronico che può manifestarsi con sintomi e gravità molto variabili.

Sclerosi Tuberosa: dati epidemiologici

La sclerosi tuberosa ha una prevalenza stimata di circa 1 caso su 6.000 persone a livello mondiale. In Italia, si stima che colpisca tra le 8.000 e le 12.000 persone. Grazie ai miglioramenti diagnostici, molti casi vengono diagnosticati più precocemente, consentendo un migliore monitoraggio e trattamento della malattia.

Sclerosi Tuberosa: eziologia

La ST è causata da mutazioni nei geni TSC1 (localizzato sul cromosoma 9) e TSC2 (localizzato sul cromosoma 16), che codificano per proteine importanti nella regolazione della crescita cellulare. La mutazione di uno di questi geni porta a un’alterazione della corrispettiva proteina prodotta, amartina (per TSC1) o tuberina (per TSC2), che normalmente agiscono come soppressori tumorali. La mutazione induce quindi una crescita cellulare incontrollata, causando la formazione di tumori benigni in vari organi. La malattia si trasmette con modalità autosomica dominante, il che significa che una sola copia del gene mutato può causare la patologia, ma circa due terzi dei casi di ST sono sporadici, causati cioè da mutazioni spontanee (de novo) che non sono presenti nei genitori.

Sclerosi Tuberosa: manifestazioni cliniche

La presentazione clinica della ST è estremamente variabile e può comprendere:

  • Sistema nervoso centrale: epilessia (presente nel 70-80% dei pazienti) secondaria alla presenza di lesioni note come noduli subependimali e tuberi corticali, disabilità intellettiva, disturbi del comportamento, autismo e difficoltà di apprendimento, raggruppati nella sigla TAND (TSC-associatedneuropsychiatric disorder).
  • Occhio: amartomi retinici.
  • Cute: macchie cutanee depigmentate, angiofibromi facciali), fibromi ungueali e placche di shagreen (lesioni rugose della pelle).
  • Reni: angiomiolipomi e cisti renali che possono compromettere la funzione renale.
  • Cuore: rabdomiomi, che sono tumori benigni del muscolo cardiaco, segno patognomonico della condizione.
  • Polmoni: linfangioleiomiomatosi (LAM), soprattutto nelle donne, che può causare difficoltà respiratorie.

Diagnosi della Sclerosi Tuberosa

La diagnosi di sclerosi tuberosa si basa su criteri clinici e su indagini strumentali mirate.Solitamente, l’osservazione di alcune manifestazioni cutanee caratteristiche può suggerire la diagnosi già durante la visita dermatologica.La presenza di segni clinici specifici, combinati con i risultati di esami come la risonanza magnetica (RM) cerebrale, l’ecografia renale, l’elettroencefalogramma (EEG) e l’analisi genetica per le mutazioni dei geni TSC1 e TSC2, è fondamentale per confermare la diagnosi. 

Terapia per la Sclerosi Tuberosa

Attualmente, non esiste una cura definitiva per la sclerosi tuberosa, ma sono disponibili trattamenti per gestire i sintomi:

  • Farmaci antiepilettici: per gestire le crisi epilettiche, si usano farmaci specifici. Per alcuni pazienti con epilessia resistente ai farmaci, il trattamento chirurgico o la stimolazione del nervo vago possono essere opzioni valide.
  • Inibitori di mTOR: farmaci come l’everolimus e il sirolimus possono ridurre la crescita dei tumori benigni e migliorare alcuni sintomi della ST, come l’epilessia e l’angiomiolipoma renale, agendo sulla via mTOR, che è iperattivata nella ST.
  • Chirurgia: può essere utilizzata per rimuovere tumori che causano sintomi significativi o rischi per la salute.
  • Trattamenti dermatologici: procedure laser o altri trattamenti specifici possono ridurre la visibilità degli angiofibromi facciali.

La gestione della sclerosi tuberosa richiede un approccio multidisciplinare, con il coinvolgimento di neurologi, nefrologi, cardiologi, dermatologi, pneumologi, e psicologi. Questo approccio è fondamentale per monitorare la progressione della malattia (follow-up) e trattare le diverse manifestazioni, in modo da ottimizzare la qualità della vita del paziente.

Opzioni Riproduttive 

Un soggetto affetto da ST ha una probabilità del 50% di trasmettere la condizione alla prole per ciascuna gravidanza, indipendentemente dal sesso del nascituro. La consulenza genetica è essenziale per spiegare i rischi e le opzioni riproduttive, che includono:

  • Diagnosi prenatale: può essere eseguita durante la gravidanza tramite villocentesi o amniocentesi, permettendo di identificare l’eventuale presenza della mutazione genetica nel feto.
  • Diagnosi genetica preimpianto (PGT): tecnica che permette di selezionare eventuali embrioni senza la mutazione genetica familiare prima dell’impianto nell’utero, nel contesto di una fecondazione in vitro.

Associazioni di Supporto per Pazienti e Famiglie

In Italia, esistono associazioni che forniscono supporto ai pazienti con sclerosi tuberosa e alle loro famiglie, offrendo assistenza, informazioni e promuovendo la ricerca:

Fonti Bibliografiche

  1. Curatolo P, Specchio N, Aronica E. Advances in the genetics and neuropathology of tuberoussclerosiscomplex: edgingcloser to targeted therapy. Lancet Neurol. 2022 Sep;21(9):843-856. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00213-7. PMID: 35963265.
  1. Di Napoli, C. ∙ Gennaro, A. ∙ Lupica, C. et al. TSC1 and TSC2: tuberoussclerosiscomplex and itsrelatedepilepsyphenotype. J PediatrNeurol. 2023; 21:235-247. DOI https://doi.org/10.1055/s-0041-1727142.

 

  1. Northrup, H., & Krueger, D. A. (2013). Tuberoussclerosiscomplexdiagnosticcriteria update: Recommendations of the 2012 International TuberousSclerosisComplex Consensus Conference. PediatricNeurology, 49(4), 243-254.

 

  1. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, et al. TuberousSclerosisComplex. 1999 Jul 13 [Updated 2024 Aug 1]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Bookshelf URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/