A cura di Cristina Gorgone – Medico Genetista
La corea o malattia di Huntington è una malattia genetica degenerativa del Sistema Nervoso Centrale (SNC) caratterizzata clinicamente da movimenti coreici, disturbi del comportamento e psichiatrici, e demenza.
È causata dalla degenerazione di neuroni situati in specifiche aree cerebrali, quali il nucleo striato e la corteccia cerebrale ed è caratterizzata da una generale atrofia del cervello.
La malattia prende il nome da George Huntington che per primo la descrisse come un disordine ereditario nel 1872. La base genetica della malattia è stata solo successivamente scoperta nel 1993 grazie a una ricerca internazionale guidata dalla Hereditary Disease Foundation. Nel 1993 è stato identificato il gene responsabile, il gene HTT.
La frequenza della malattia è stimata in 5-10 individui ogni 100.000, ma si ritiene tuttora sottostimata.
Nella sua forma più classica la malattia esordisce tra i 35 e i 45 anni. Nel 5% dei casi può manifestarsi prima dei 18 anni: la forma giovanile progredisce molto più rapidamente di quella adulta ed è caratterizzata da difficoltà nell’apprendimento e da decadimento cognitivo.
Quali sono i sintomi della malattia di Huntington?
Dal punto di vista sintomatologico, la malattia di Huntigton si caratterizza per la triade costituita da:
- Movimenti involontari di tipo coreico
- Disturbi pschiatrici
- Perdita delle capacità cognitive
Negli stati iniziali il viso, il tronco e gli arti possono muoversi involontariamente e rapidamente, determinando improvvisi spasmi delle braccia o di altre parti del corpo.
Con il passare del tempo, l’andatura diventa progressivamente barcollante, le posture anomale ed i movimenti coreici, esagerati e scoordinati, possono diventare via via molto pronunciati.
Gradualmente viene colpito tutto il corpo, rendendo estremamente difficile camminare, stare seduti, mangiare, parlare, deglutire e vestirsi.
- Sintomi motori:
- Irrequietezza, ipereflessia, movimenti oculari abnormi;
- Movimenti eccessivi ed inappropriati di mani e piedi;
- Movimenti involontari dei muscoli mimici, del collo, del tronco e degli arti;
- Bradicinesia;
- Distonia;
- Rigidità;
- Segni cerebellari (ipo-/ipermetria, andatura atassia-like);
- Segni piramidali: Babinski positivo
Prima o contemporaneamente ai disturbi del movimento, si presentano i disturbi del comportamento e dell’umore, con decadimento delle capacità cognitive.
Le persone possono diventare gradualmente irritabili, eccitabili e agitate e possono perdere interesse nelle attività normali. Possono non essere in grado di controllare gli impulsi, con frequenti crisi di collera, irritabilità ingiustificata e momenti di depressione. Inoltre, possono manifestarsi disturbi ossessivo-compulsivi e, a volte, disturbi psicotici.
Con gli anni, i pazienti affetti perdono la memoria e la capacità di pensare in modo razionale. Possono diventare gravemente depresse e tentare il suicidio.
- Sintomi comportamentali e psichiatrici:
- Depressione;
- Perdita di peso, apatia ed inattività;
- Perdita dell’autostima, ansia, senso di colpa;
- Atteggiamento ossessivo-compulsivo;
- Irritabilità ed aggressività;
- Atteggiamento passivo e perdita di interessi;
- Psicosi;
- Allucinazioni paranoidi ed acustiche;
- Ipo- ipersessualità
Si associa decadimento cognitivo, che coinvolge l’area del pensiero, giudizio e memoria.
- Perdita delle capacità cognitive:
- Decadimento cognitivo – demenza;
- Perdita delle funzioni esecutive;
- Afasia;
- Amnesia;
- Ritardo psicomotorio
Negli stadi più avanzati, la malattia di Huntington progredisce, rendendo praticamente impossibile la deambulazione e provocando una demenza grave. Il decesso, di solito, avviene 15-25 anni dopo l’insorgenza dei sintomi, in seguito all’insufficienza cardiaca o alla polmonite ab ingestis
Quali sono le cause genetiche?
La malattia di Huntington è una delle malattie da espansione di triplette: questo gruppo di patologie sono causate dall’allungamento, in misura superiore al normale, di una sezione ripetuta di un gene.
Il gene responsabile è il gene HTT, situato sul braccio corto del cromosoma 4 sul locus 4p16.3: si tratta di un gene composto da 67 esoni che occupano 180kb di DNA genomico e codificante per la huntingtina, una proteina di 350kD espressa nelle cellule del SNC e localizzata nel citoplasma in associazione con microtubuli e vescicole sinaptiche.
L’HTT, nel primo esone, contiene una sequenza di tre basi di DNA, citosina–adenina–guanina (CAG), ripetuta più volte e nota come espansione di triplette. CAG codifica per la glutammina, per cui una serie di queste triplette, porta alla produzione di una catena di glutammina nota come tratto poliglutamminico (o tratto polyQ), mentre la parte ripetuta del gene prende il nome di regione PolyQ.
Generalmente le persone sane presentano meno di 36 ripetizioni CAG nella regione polyQ; una sequenza di 36 o più triplette comporta la produzione di una proteina che ha caratteristiche diverse, e quindi il manifestarsi della patologia.
- Fenotipo normale: 9-36 ripetizioni:
Alleli normali: <26 ripetizioni
Alleli intermedi: 27-35 ripetizioni
- Fenotipo patologico: >37 ripetizioni:
Alleli mutati a penetranza incompleta: 36-39 ripetizioni
Alleli mutati a penetranza completa: 40-121 ripetizioni
Forma giovanile: >121 ripetizioni
La proteina mutata:
- Stabilisce interazioni anomale con altre proteine;
- Ha un’alterata localizzazione prevalentemente nucleare;
- Provoca tossicità cellulare;
- È suscettibile al taglio proteolitico
Vengono distinti due possibili meccanismi patogenetici:
- Guadagno di funzione:
- Tossicità da poliglutamine: l’eccesso di glutamine nella sequenza aminoacidica impedisce il giusto ripiegamento (folding) della proteina stessa. La proteina viene degradata, ma i frammenti con le poliglutamine si aggregano. Si formano accumuli all’interno dei nuclei con effetto citotossico
- Altri meccanismi: danno mitocondriale, alterazione della trascrizione di altri geni, alterazioni del trasporto assonale e dell’omeostasi del calcio, alterato metabolismo degli RNA.
- Perdita di funzione:
- Perdita della funzione apoptotica con degenerazione tissutale
Il numero di ripetizioni CAG contribuisce per il 70% nel determinare l’età di insorgenza della patologia. Un numero elevato di triplette corrisponde ad una riduzione dell’età di insorgenza.
L’età di insorgenza è anche influenzata dai cosiddetti “modificatori genetici”.
Esempi di modificatori genetici sono:
- p.T411M (rs4523977) in HAP-1: SNP protettivo, riduce la degradazione dell’Huntingtina
- TAA repeat nella regione 3’ non tradotta di GRIK2: 155 repeat TAA si associano ad un’età di insorgenza più alta della patologia
- ADORA2A (c.1713T>C, rs5751876): polimorfismo protettivo
- APOE ɛ2/ɛ3: associati ad un’età di insorgenza più precoce
- APOE ɛ4: associato ad un’età di insorgenza più tardiva
- ALTRI GENI: TCERG1 (fattore di trascrizione); Atg7 (autofagia); PPARGC1A (funzione perossisomiale); UCHL1 e CNR1
- ZONE DI LINKAGE: 4p16, 6p21-23, 6q23-23
Meccanismi di ereditarietà della malattia di Huntington?
La patologia si trasmette con modalità autosomica dominante: il rischio di un individuo affetto di trasmettere la mutazione è pari quindi al 50%, per ogni gravidanza ed indipendentemente dal sesso del nascituro.
L’espansione delle triplette è preferenziale nelle trasmissioni paterne, ed è favorita dall’età paterna avanzata.
H2: Diagnosi
La diagnosi prevede la valutazione della tipica sintomatologia (segni motori inequivocabili e compatibili con il quadro clinico) associata ad un’anamnesi familiare positiva per la malattia di Huntington.
Indagini di neuroimaging, come RMN (risonanza magnetica nucleare) e TAC (tomografia assiale computerizzata) sono eseguite per escludere altre patologie.
L’ipotesi diagnostica può essere confermata dal test genetico specifico, in grado di evidenziare un’espansione uguale o superiore a 36 del frammento nucleotidico CAG sul gene dell’huntingtina sul cromosoma 4.
Solo in circa l’1% dei casi clinicamente diagnosticati come Corea di Huntington il test genetico non conferma la diagnosi
Diagnosi molecolare precoce della malattia di Huntington?
L’esecuzione di un test prima che i sintomi abbiano inizio (test genetico predittivo), è un evento che può cambiare la vita e quindi una decisione molto personale.
ll test non darà informazioni riguardo al tempo di esordio della malattia, su quali sintomi appariranno prima e quale sarà il decorso della patologia.
L’esecuzione di un test genetico predittivo prevede i seguenti tempi:
- Consulenza con genetista clinico, preferibilmente associata a consulenza neurologica e/o psichiatrica
- Dopo 4-6 settimane seconda consulenza con prelievo di sangue venoso per esecuzione del test genetico
Criteri di esclusione all’esecuzione di un test genetico predittivo sono:
- Età <18 anni;
- Patologia psichiatrica grave;
- Pressione psicologica esterna
È possibile eseguire diagnosi genetica preimpianto (PGD) e diagnosi prenatale (villocentesi, amniocentesi).
Terapia malattia di Huntington?
Non esiste una terapia specifica per la Corea di Huntington, ma vi sono trattamenti disponibili per ridurre la gravità di alcuni sintomi.
Sono stati segnalati numerosi farmaci in grado di produrre benefici in animali, tra cui la creatina, il coenzima Q10 e la minociclina antibiotico (risultata poi inefficace negli esseri umani). Alcuni di questi sono stati poi testati su esseri umani in vari studi clinici, ma finora nessuno si è dimostrato efficace.
La tetrabenazina è stata approvata nel 2008, negli Stati Uniti d’America, per il trattamento della corea nella malattia di Huntington. Altri farmaci che aiutano a ridurre la corea comprendono le famiglie dei neurolettici e delle benzodiazepine. Composti come amantadina o remacemide sono, al 2013, ancora in fase di studio, ma hanno mostrato risultati preliminari positivi. L’ipocinesia e la rigidità, soprattutto nei casi giovanili, possono essere trattate con farmaci antiparkinsoniani, mentre le ipercinesia e le mioclonie possono essere trattate con l’acido valproico.
I sintomi psichiatrici possono essere trattati con farmaci simili a quelli utilizzati per la popolazione generale. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e la mirtazapina sono stati raccomandati per la depressione, mentre i farmaci antipsicotici atipici sono raccomandati per la cura della psicosi e dei problemi comportamentali.
Il consulto specialistico neuropsichiatrico viene raccomandato per i pazienti che necessitano di un trattamento a lungo termine con più farmaci in combinazione.
Fondamentali i supporti non medici: psicoterapia, terapia occupazionale, logopedia, dietista, psicologo, assistente sociale, supporto infermieristico
Tre approcci generali sono sotto studio per tentare di rallentare la progressione della malattia di Huntington: ridurre la produzione della proteina mutante, migliorare la capacità delle cellule di sopravvivere ai suoi diversi effetti nocivi e sostituire i neuroni persi.
Sono in corso 6 studi di ricerca con arruolamento di pazienti (con punti attivi anche in Italia).
Malattia di Huntington: associazioni pazienti
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