Acondroplasia: segni clinici e basi genetiche

L’acondroplasia è la displasia scheletrica più frequente con un’incidenza stimata, fra 1:10.000 ed 1:37.000 nati, senza differenze di etnia o sesso. In Italia la prevalenza è stimata intorno a 1:26.000- 1:27.000.

La condizione si caratterizza per alterazioni della crescita e della maturazione condroblastica dell’epifisi, che provocano un’inadeguata formazione di osso encondrale.

Segni clinici del nanismo acondroplasico

Segni peculiari dell’acondroplasia sono la micromelia, caratterizzata da rizomelia, la lordosi lombare molto marcata, la brachidattilia e la macrocefalia con fronte bombata e l’ipoplasia medio-facciale.

Il quadro clinico è riconoscibile sin dalla nascita o dai primi mesi di vita ed è caratterizzato da:

lunghezza media alla nascita intorno a 47 cm, con sproporzione tronco-arti, tronco stretto di lunghezza quasi normale, arti corti (micromelia) con prevalente interessamento della parte prossimale (rizomelia);
macrocrania con fronte prominente ed evidenti bozze frontali, radice del naso molto ampia e depressa, ipoplasia del mascellare con relativo prognatismo;
colonna vertebrale con gibbo toraco-lombare nei primi mesi e successiva iperlordosi lombare a deambulazione raggiunta;
limitata estensione del gomito con riduzione dei movimenti di pronazione e supinazione;
mani con dita corte e tozze e distanza aumentata tra dito medio ed anulare (“mano a tridente”), arti inferiori corti e curvi, piedi corti larghi e piatti.

L’ipotonia è comune, e determina ipermobilità articolare, soprattutto a livello degli arti inferiori. Come conseguenza dell’ipotonia infantile vi può essere un ritardo nell’acquisizione delle tappe dello sviluppo motorio. Lo sviluppo intellettivo è nella norma.

L’ipoplasia medio-facciale associata all’ipertrofia delle adenoidi e delle tonsille può causare apnee ostruttive durante il sonno, mentre l’otite media cronica può determinare sordità di conduzione.

Nella prima infanzia, la complicanza più frequente è data dalle dimensioni ridotte o dalle anomalie della forma del forame magno che può determinare importanti sequele, quali la compressione del midollo spinale o dell’arteria vertebrale, con conseguenti apnee centrali.

L’obesità è comune e può rappresentare un fattore aggravante per i problemi articolare spesso presenti.

Gli adulti raggiungono un’altezza di 131 ± 5,6 cm (maschi) e 124 ± 5,9 cm (femmine).

Diagnosi radiologica dell’acondroplasia

L’esame radiologico dello scheletro è patognomonico a tutte l’età, soprattutto per le specifiche alterazioni di colonna, bacino e femore.

Il cranio si presenta con ossa frontali, parietali e occipitali prominenti; base cranica e foramen magnum ridotti; ossa della faccia piccole con ipoplasia mascellare e relativo prognatismo mandibolare, vie nasali strette.
A livello del rachide vi è ipoplasia del processo odontoide, con possibile dislocazione atlo-assiale, nelle ultime vertebre lombari progressiva diminuzione verso il basso dello spazio interpeduncolare. In proiezione latero-laterale corpi vertebrali piccoli, a cubo, con concavità pronunciata del margine posteriore; canale vertebrale ristretto.
Il bacino si presenta con cintura pelvica stretta, ali iliache corte e quadrate, incisura ischiatica ristretta.
Gli arti appaiono con ossa tubulari corte e tozze, prevalentemente a livello prossimale, con diafisi corte, tozze ed incurvate, epifisi schiacciate, metafisi allargate. Nel neonato e nella prima infanzia si evidenzia un aspetto ovoide traslucido della porzione prossimale dell’omero, ma soprattutto del femore dovuto ad una diminuzione del diametro anteroposteriore di queste regioni. Nell’adulto collo femorale corto, irregolarità metafisarie ben evidenti nella parte distale del femore e in quella prossimale della tibia.

Acondroplasia: le cause

L’acondroplasia è causata da mutazioni a carico del gene FGFR3 (Recettore tipo 3 del fattore di crescita dei fibroblasti), localizzato sul braccio corto del cromosoma 4.

Il gene codifica per il recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti, proteina espressa soprattutto a livello del tessuto nervoso centrale e nella cartilagine delle ossa lunghe coinvolta nei processi di ossificazione encondrale.

In oltre il 95% dei casi la mutazione responsabile di patologia determina la sostituzione dell’aminoacido glicina con l’arginina in posizione 380 della proteina (G380R): questa sostituzione causa un guadagno di funzione (gain of function) del gene che rimane attivo in maniera costitutiva, provocando una costante inibizione della proliferazione dei condrociti e favorendone una maturazione prematura a livello delle cartilagini di accrescimento delle ossa lunghe, con conseguente riduzione in lunghezza.

Sono state identificate in pazienti affetti da acondroplasia anche altre due mutazioni del gene FGFR3 più rare, G375C e G346E, dove sempre una glicina è sostituita rispettivamente da una cisteina o un acido glutammico.

Meccanismi di ereditarietà del nanismo acondroplasico

La patologia si trasmette con modalità autosomica dominante: il rischio di un individuo affetto di trasmettere la mutazione è pari quindi al 50%, per ogni gravidanza ed indipendentemente dal sesso del nascituro.

Nel 20% dei casi la patologia è trasmessa da uno dei due genitori affetti. Nel restante 80% dei casi i genitori non sono portatori della condizione: in questi casi la mutazione si verifica occasionalmente a livello delle cellule germinali di uno dei due genitori e la condizione si definisce ad insorgenza “de novo”.

L’età paterna avanzata è considerata un fattore di rischio per questa condizione, suggerendo che la mutazione si verifica preferenzialmente durante la spermatogenesi.

Il rischio di ricorrenza in coppie di genitori sani in successive gravidanze è leggermente superiore a quello della popolazione generale e stimabile in maniera empirica attorno all’1% circa, per possibili condizioni di mosaicismo germinale presente in uno dei genitori.

È possibile la diagnosi prenatale tramite tecniche di indagine prenatale invasiva.

A cura della dr.ssa Cristina Gorgone – Medico Genetista